重疾曙光 | 多發性骨髓瘤真實案例
小時候家裡住著超人，是個能修所有東西的百戰天龍，何時何地誰有困難都能解決的萬能俠客。他是個不會懦弱、戰無不勝的超級英雄，這個超級英雄就是我的父親。無論多少困難都被父親踩在腳下。
我的父親一生非常不容易，和媽媽含辛茹苦把我養大了，到了我即將有能力回報父母的時候，爸爸卻倒下了。從小努力學習的動力就是未來有能力了可以讓父母過上好日子，帶父母吃好的，穿好的，帶他們去旅遊，而當我正在實現這些願望的時候悲劇發生了……
以前總聽媽媽說爸爸經常覺得頭暈，沒有力氣。但是父母一輩子節儉習慣了，總以老了身體本來就會不好使為理由，遲遲不去看病，而我也確實太大意，沒想那麼多！這次爸爸在家幹活的時候，竟然暈倒了，家人送他去醫院檢查後，醫生診斷為貧血。這次我沒有像以前一樣大意，堅持一定要送爸爸到大醫院好好檢查一下，這樣心裡才有底。可當時我不在父母身邊，而是舅舅陪著爸爸去檢查，結果出來的時候舅舅小心翼翼地告訴我，說爸爸的病可能是骨髓瘤。我當時嘴上說沒事，不論什麼病，只要檢查出來就好。在家人面前，我把所有的堅強給了父母，可掛了電話，下班走到小區里，我蹲在樓下哭了半個小時，覺得老天好不公平……
父母一生清貧，老了老了竟然得了這個病，他們覺得天都塌下來了，媽媽每日以淚洗面 。我確實也很難接受這個事實，即使我再孝順，經濟上確實沒有足夠能力承擔這個疾病的巨額花費。我能做的是要埋頭工作賺夠錢，可如此一來，自然也沒有更多的時間陪伴他們，這個是非常痛苦的事情。每當聽到父親開口說難受，我都實在心疼，有機會也會請小長假陪著父親治療。後來我就想承擔不了的費用我也可以借，只要我在，以後的時間還長，只要我努力，所有的事情都可以解決的。
多次的采血、放射學檢查，數種方案的化療，包括2015年進行的自體幹細胞移植（ASCT），以及手術治療，爸爸嘗試了一次又一次的治療方案。還記得爸爸要進行第一次化療之前，我站在爸爸床邊，開玩笑的說，爸爸你很膽小吧，這就是和給你打點滴一樣，一點都不難受，打幾天好了咱們就回家了，你就可以吃藥控制，病就好了。爸爸笑著說我不膽小，我才不害怕呢！我心裡卻是既高興又心疼的很！我把洗好的水果，一口一口餵給父親吃，這是這些年來最親密的舉動了！感謝父親的堅強！可是經過這些治療之後，爸爸的病情都是短期緩解，不能持續好轉。即使幹細胞移植，也無法持續緩解他的病情進展，甚至有骨髓瘤病灶複發的癥狀。我們的內心的希望被一次次摧毀，脆弱取而代之，對未來充滿了不確定！
因為我是做互聯網工作的，對於互聯網醫療也一直在關注，偶然的機會讓我接觸到了MORE Health，一家互聯網跨界醫療公司。我嘗試著聯繫了他們，經過了解我爸爸的病情，MORE Health迅速幫我們聯繫了美國的骨髓瘤頂尖醫生，和爸爸的主治醫生一起進行了在線會診，對於父親的情況給出了建議和下一步的治療方案。全家人如撥雲見日般看到了光明的未來。
感謝所有幫助爸爸治療的中美醫生，感謝MORE Health給了我們希望。
有一種責任叫男人，有一種承擔叫父親，有一種無言是父愛。人生滄桑刻滿皺紋，生活重擔壓彎脊樑，無聲牽掛花了雙眼，時間帶走曾經青春，笑容永遠停留嘴邊，父親是家庭的支柱，有他在我們的家才變得安逸。感謝父親的堅強！祝願所有的父親安康快樂！
病例信息：
病種：多發性骨髓瘤
主訴:
確診多發性骨髓瘤2年余，擬下一步治療計劃。
現病史:
2014.12, 患者被診斷為骨髓瘤，當時存在貧血、身體疲勞等癥狀，後進行骨髓穿刺活檢，顯示漿細胞水平增至25%，血清kappa輕鏈360，尿液kappa 6.01，lambda 203.0，免疫固定電泳（IFE）顯示IgA單克隆達到尖峰值，lambda輕鏈陽性。
2015.1，患者接受三個周期的PCD方案化療（泊馬度胺 + 環磷醯胺 + 地塞米松），後達到臨床緩解（CR）。
2015.5，患者再次接受一周期的PCD方案化療（泊馬度胺 + 環磷醯胺 + 地塞米松）。
2015.7，患者接受萬柯 + 馬法蘭方案預處理後進行自體幹細胞移植（ASCT），病情緩解。
2016.6，患者接受PD方案維持治療，後因血小板持續低下，停止使用萬柯。尿液輕鏈陽性，患者轉為使用反應停100mg qd。
2016.6，骨髓檢查顯示漿細胞水平為23%，疾病複發。
2016.7-9，患者接受KTD方案（卡非佐米 + 反應停 + 地塞米松）治療。
2016.10-11，患者接受雷納度胺 + 反應停 + 地塞米松維持治療。
2017.1.18，骨髓檢查顯示幼稚漿細胞數量增加，K輕鏈303，L輕鏈183，β2微球蛋白1701。
2017.3.21，患者血三系減少，骨髓有核細胞減少，脂肪滴較多，未見漿細胞，藥物控制失效，國內醫生已經停葯，如圖1所示。
圖1： L輕鏈（尿）檢查趨勢圖（mg/dl）
會診時患者驗室檢查結果：白細胞計數1.8，血紅蛋白6.6g/dL，血小板計數59k。
既往病史:
2型糖尿病史10餘年，服用二甲雙胍、達美康控制血糖，自訴血糖控制可。無高血壓史、心臟病史、腎病史；無肺結核史、病毒性肝炎史、其他傳染病史；否認食物藥物過敏史；無外傷史；有輸血史；無中毒史；無可能成癮藥物。
手術史:
於2016年12月26日予以經皮穿刺椎體成形術。手術順利，術後恢復良好。
診斷：
- 多發性骨髓瘤IgA型（λ輕鏈型，ISS分期III期，DS分期II期A組，自體幹細胞移植術後）
- 2型糖尿病
- 乙肝病毒攜帶者
MORE Health專家的會診意見
Jeffrey Wolf, MD（腫瘤與血液科）：
這位患者被診斷（為骨髓瘤）已經兩年多了。他已經接受了數種化療方案的治療，但他對這些治療方案的臨床反應都是短期內的反應（不能持續）。他接受自體幹細胞移植後（療效）持續了將近一年，這是比較短時間的。對於這種在自體幹細胞移植後出現複發的情況，並無標準的治療方法。在過去的2-3年里，出現了一些被（美國FDA）批准用於治療難治性骨髓瘤的藥物，這些藥物提升了患者對治療的反應率和存活的時間，但很少有患者能夠達到完全緩解。
這位患者已經使用過當前所有的免疫調節類藥物（IMiDs）（沙利度胺、雷納度胺和泊馬度胺），萬柯和卡非佐米也均已被使用，但患者還沒用過Ixazomib（儘管患者可能因為其血液指標值過低而無法耐受此葯）。因此，可以考慮使用單克隆抗體藥物daratumumab（Darzalex，anti-CD38）和Elotuzumab（Empliciti，anti-SLAMF-7），這兩種藥物在臨床試驗中都有很好的效果，而且毒性作用較低。
Darzalex通常與雷納度胺 + 地塞米松，或萬柯 + 地塞米松聯合使用，患者對治療反應較好，我（用這種方案）治療過的患者，幾乎每個人的輕鏈指標都快速降到了較低的水平。最後，帕比司他（Panobinostat）（一種抗組蛋白乙醯基轉移酶抑製劑）也有較低的毒性作用。我建議邀請治療小組的其他專家來探討上述的這些治療方案。
Dr. Coutre（血液病科）：
患者的中國醫生指出，患者可以使用免疫方法治療。有兩種被（美國FDA）批准的治療藥物，elotuzumab和daratumumab。前者用於單葯治療比較低效。將elotuzumab與雷納度胺聯合使用治療的反應率可達82%，治療的維持時間可超過一年；將elotuzumab與萬珂聯合使用治療的反應率則僅為48%。據一項名為「ELOQUENT-2」的重要臨床試驗報道，將elotuzumab與雷納度胺聯合使用治療的反應率為79%。Daratumumab被（美國FDA）批准用於單葯治療，但實際上聯合用藥的反應率會更高。
Daratumumab + 萬珂 + 地塞米松治療方案的反應率為83%（其中19%達到完全緩解），其中61%的患者無進展生存期（PFS）達到一年。Daratumumab + 雷納度胺 + 地塞米松治療方案的反應率為93%（其中43%達到完全緩解），其中78%的患者無進展生存期達到18個月。解析上述所有數據時均需要考慮這些臨床試驗的患者選擇。上述某些臨床試驗，排除了對先前治療方案無效的患者。
另一種治療選擇是將派姆單抗（pembrolizumab，一種PD-1抑製劑）與雷納度胺/地塞米松聯合使用。對於使用雷納度胺治療無效的患者，這種藥物組合方案的客觀反應率（ORR）為50%，其中包括38%的反應率。
最後，以B細胞成熟抗原（BCMA）為治療靶點的嵌合抗原受體（CAR）-T細胞治療方案目前也在積極研究中。這些研究正在進行中，而且已顯示有（一定的）希望，就算是先前已接受過大量治療的患者也是。
我的推薦是嘗試daratumumab/雷納度胺/地塞米松，並積極轉診到美國國家癌症研究院（NCI）進行CAR-T細胞治療的篩選。如果需要對患者的惡性漿細胞進行BCMA表達檢測，則需要取患者的組織樣品（如骨髓）。
最後，參與會診的美國醫生與患者在浙江大學第一附屬醫院的主治醫生鄭醫生討論後，為患者確定了Darzalex與雷納度胺 + 地塞米松的藥物治療方案。Dr. Tai為患者開具了處方，並把藥物寄送回中國。患者使用2星期後，輕璉指標恢復正常，如圖1所示。
MORE Health專家的隨訪治療
根據患者的身體情況，患者的主治醫師和Dr. Tai在隨訪中調整了患者的治療方案。患者在調整治療方案後，患者血三系等指標逐步恢復正常。在後續的隨訪中，身體情況穩定。討論如下：
鄭醫生（浙江大學第一附屬醫院）：
「目前原發病指標可，但血三系減少，骨髓有核細胞減少，脂肪滴較多，未見漿細胞，可否繼續治療，或者減量？還是延長時間？」
Jeffrey Wolf, MD：
這位患者被診斷（為骨髓瘤）已經兩年多了。他已經接受了數種化療方案的治療，但他對這些治療方案的臨床遊離輕鏈是我們可以跟蹤的最為敏感的指標，它反映的是漿細胞的活性，而不是漿細胞的數量。漿細胞的數量是不會快速變動的，在短期之內我們也不會跟蹤漿細胞的數量這個指標。眾所周知的是，Darzalex會降低患者的白細胞、紅細胞和血小板水平，尤其是在開始服藥早期，因此如果患者出現了這種情況，進行一些藥物劑量調整就可以了，不需要完全停止治療。患者的輕鏈指標已經大幅下降，這意味著患者對治療的反應是非常好的。患者現在仍然每周使用40mg的地塞米松嗎？由於患者剛完成了（地塞米松的）負荷劑量治療，我建議暫停使用（地塞米松）並等幾個月的時間。
MORE Health專家會診團隊
Jeffrey Wolf, MD
UCSF醫療中心多發性骨髓瘤項目主任，UCSF醫學院教授
簡介
Wolf博士是一名骨髓與血液癌症的專家，以及通過骨髓移植來治療這些疾病的專家。他的臨床專長與研究領域為骨髓瘤的治療（骨髓瘤是第二常見的血液腫瘤類型）。他是UCSF醫療中心海倫·迪勒家庭綜合癌症中心的多發性骨髓瘤項目的主任、多發性骨髓瘤轉化研究項目的主任。
教育經歷
1972年，伊利諾伊大學醫學院，醫學博士
1976年，加州大學聖地亞哥分校醫療中心，住院醫培訓
1979年，加州大學舊金山分校醫療中心，血液-腫瘤科，專科培訓
STEVEN COUTRE，醫學博士
斯坦福大學醫學院血液病學教授
斯坦福醫療中心血液病科專家
Coutre博士是斯坦福大學醫學院的血液病學教授、斯坦福醫療中心的血液病科專家。他的專長為血液惡性腫瘤的治療，以及貧血、凝血障礙等病症的治療。他已在斯坦福醫療中心從醫20餘年，有極其豐富的臨床治療經驗。
Coutre博士的研究領域主要為急性髓系白血病、急性淋巴細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病、慢性粒細胞白血病等疾病的臨床治療。他已在許多國際核心期刊上發表多篇學術論文。
醫學背景
1986年，斯坦福大學，醫學博士
1989年，耶魯-紐黑文醫院，住院醫培訓
1992年，斯坦福大學醫學院，專科培訓
臨床專科
急性淋巴細胞白血病（ALL），急性髓系白血病（AML），慢性淋巴細胞白血病（CLL），慢性粒細胞白血病（CML），原發性血小板增多症（ET）,
白血病，多發性骨髓瘤，骨髓增生異常綜合征（MDS），骨髓增殖性腫瘤
非霍奇金淋巴瘤，真性紅細胞增多症，澱粉樣變性
