重疾曙光 | 多发性骨髓瘤真实案例
小时候家里住着超人，是个能修所有东西的百战天龙，何时何地谁有困难都能解决的万能侠客。他是个不会懦弱、战无不胜的超级英雄，这个超级英雄就是我的父亲。无论多少困难都被父亲踩在脚下。
我的父亲一生非常不容易，和妈妈含辛茹苦把我养大了，到了我即将有能力回报父母的时候，爸爸却倒下了。从小努力学习的动力就是未来有能力了可以让父母过上好日子，带父母吃好的，穿好的，带他们去旅游，而当我正在实现这些愿望的时候悲剧发生了……
以前总听妈妈说爸爸经常觉得头晕，没有力气。但是父母一辈子节俭习惯了，总以老了身体本来就会不好使为理由，迟迟不去看病，而我也确实太大意，没想那么多！这次爸爸在家干活的时候，竟然晕倒了，家人送他去医院检查后，医生诊断为贫血。这次我没有像以前一样大意，坚持一定要送爸爸到大医院好好检查一下，这样心里才有底。可当时我不在父母身边，而是舅舅陪着爸爸去检查，结果出来的时候舅舅小心翼翼地告诉我，说爸爸的病可能是骨髓瘤。我当时嘴上说没事，不论什么病，只要检查出来就好。在家人面前，我把所有的坚强给了父母，可挂了电话，下班走到小区里，我蹲在楼下哭了半个小时，觉得老天好不公平……
父母一生清贫，老了老了竟然得了这个病，他们觉得天都塌下来了，妈妈每日以泪洗面 。我确实也很难接受这个事实，即使我再孝顺，经济上确实没有足够能力承担这个疾病的巨额花费。我能做的是要埋头工作赚够钱，可如此一来，自然也没有更多的时间陪伴他们，这个是非常痛苦的事情。每当听到父亲开口说难受，我都实在心疼，有机会也会请小长假陪着父亲治疗。后来我就想承担不了的费用我也可以借，只要我在，以后的时间还长，只要我努力，所有的事情都可以解决的。
多次的采血、放射学检查，数种方案的化疗，包括2015年进行的自体干细胞移植（ASCT），以及手术治疗，爸爸尝试了一次又一次的治疗方案。还记得爸爸要进行第一次化疗之前，我站在爸爸床边，开玩笑的说，爸爸你很胆小吧，这就是和给你打点滴一样，一点都不难受，打几天好了咱们就回家了，你就可以吃药控制，病就好了。爸爸笑着说我不胆小，我才不害怕呢！我心里却是既高兴又心疼的很！我把洗好的水果，一口一口喂给父亲吃，这是这些年来最亲密的举动了！感谢父亲的坚强！可是经过这些治疗之后，爸爸的病情都是短期缓解，不能持续好转。即使干细胞移植，也无法持续缓解他的病情进展，甚至有骨髓瘤病灶复发的症状。我们的内心的希望被一次次摧毁，脆弱取而代之，对未来充满了不确定！
因为我是做互联网工作的，对于互联网医疗也一直在关注，偶然的机会让我接触到了MORE Health，一家互联网跨界医疗公司。我尝试着联系了他们，经过了解我爸爸的病情，MORE Health迅速帮我们联系了美国的骨髓瘤顶尖医生，和爸爸的主治医生一起进行了在线会诊，对于父亲的情况给出了建议和下一步的治疗方案。全家人如拨云见日般看到了光明的未来。
感谢所有帮助爸爸治疗的中美医生，感谢MORE Health给了我们希望。
有一种责任叫男人，有一种承担叫父亲，有一种无言是父爱。人生沧桑刻满皱纹，生活重担压弯脊梁，无声牵挂花了双眼，时间带走曾经青春，笑容永远停留嘴边，父亲是家庭的支柱，有他在我们的家才变得安逸。感谢父亲的坚强！祝愿所有的父亲安康快乐！
病例信息：
病种：多发性骨髓瘤
主诉:
确诊多发性骨髓瘤2年余，拟下一步治疗计划。
现病史:
2014.12, 患者被诊断为骨髓瘤，当时存在贫血、身体疲劳等症状，后进行骨髓穿刺活检，显示浆细胞水平增至25%，血清kappa轻链360，尿液kappa 6.01，lambda 203.0，免疫固定电泳（IFE）显示IgA单克隆达到尖峰值，lambda轻链阳性。
2015.1，患者接受三个周期的PCD方案化疗（泊马度胺 + 环磷酰胺 + 地塞米松），后达到临床缓解（CR）。
2015.5，患者再次接受一周期的PCD方案化疗（泊马度胺 + 环磷酰胺 + 地塞米松）。
2015.7，患者接受万柯 + 马法兰方案预处理后进行自体干细胞移植（ASCT），病情缓解。
2016.6，患者接受PD方案维持治疗，后因血小板持续低下，停止使用万柯。尿液轻链阳性，患者转为使用反应停100mg qd。
2016.6，骨髓检查显示浆细胞水平为23%，疾病复发。
2016.7-9，患者接受KTD方案（卡非佐米 + 反应停 + 地塞米松）治疗。
2016.10-11，患者接受雷纳度胺 + 反应停 + 地塞米松维持治疗。
2017.1.18，骨髓检查显示幼稚浆细胞数量增加，K轻链303，L轻链183，β2微球蛋白1701。
2017.3.21，患者血三系减少，骨髓有核细胞减少，脂肪滴较多，未见浆细胞，药物控制失效，国内医生已经停药，如图1所示。
图1： L轻链（尿）检查趋势图（mg/dl）
会诊时患者验室检查结果：白细胞计数1.8，血红蛋白6.6g/dL，血小板计数59k。
既往病史:
2型糖尿病史10余年，服用二甲双胍、达美康控制血糖，自诉血糖控制可。无高血压史、心脏病史、肾病史；无肺结核史、病毒性肝炎史、其他传染病史；否认食物药物过敏史；无外伤史；有输血史；无中毒史；无可能成瘾药物。
手术史:
于2016年12月26日予以经皮穿刺椎体成形术。手术顺利，术后恢复良好。
诊断：
- 多发性骨髓瘤IgA型（λ轻链型，ISS分期III期，DS分期II期A组，自体干细胞移植术后）
- 2型糖尿病
- 乙肝病毒携带者
MORE Health专家的会诊意见
Jeffrey Wolf, MD（肿瘤与血液科）：
这位患者被诊断（为骨髓瘤）已经两年多了。他已经接受了数种化疗方案的治疗，但他对这些治疗方案的临床反应都是短期内的反应（不能持续）。他接受自体干细胞移植后（疗效）持续了将近一年，这是比较短时间的。对于这种在自体干细胞移植后出现复发的情况，并无标准的治疗方法。在过去的2-3年里，出现了一些被（美国FDA）批准用于治疗难治性骨髓瘤的药物，这些药物提升了患者对治疗的反应率和存活的时间，但很少有患者能够达到完全缓解。
这位患者已经使用过当前所有的免疫调节类药物（IMiDs）（沙利度胺、雷纳度胺和泊马度胺），万柯和卡非佐米也均已被使用，但患者还没用过Ixazomib（尽管患者可能因为其血液指标值过低而无法耐受此药）。因此，可以考虑使用单克隆抗体药物daratumumab（Darzalex，anti-CD38）和Elotuzumab（Empliciti，anti-SLAMF-7），这两种药物在临床试验中都有很好的效果，而且毒性作用较低。
Darzalex通常与雷纳度胺 + 地塞米松，或万柯 + 地塞米松联合使用，患者对治疗反应较好，我（用这种方案）治疗过的患者，几乎每个人的轻链指标都快速降到了较低的水平。最后，帕比司他（Panobinostat）（一种抗组蛋白乙酰基转移酶抑制剂）也有较低的毒性作用。我建议邀请治疗小组的其他专家来探讨上述的这些治疗方案。
Dr. Coutre（血液病科）：
患者的中国医生指出，患者可以使用免疫方法治疗。有两种被（美国FDA）批准的治疗药物，elotuzumab和daratumumab。前者用于单药治疗比较低效。将elotuzumab与雷纳度胺联合使用治疗的反应率可达82%，治疗的维持时间可超过一年；将elotuzumab与万珂联合使用治疗的反应率则仅为48%。据一项名为“ELOQUENT-2”的重要临床试验报道，将elotuzumab与雷纳度胺联合使用治疗的反应率为79%。Daratumumab被（美国FDA）批准用于单药治疗，但实际上联合用药的反应率会更高。
Daratumumab + 万珂 + 地塞米松治疗方案的反应率为83%（其中19%达到完全缓解），其中61%的患者无进展生存期（PFS）达到一年。Daratumumab + 雷纳度胺 + 地塞米松治疗方案的反应率为93%（其中43%达到完全缓解），其中78%的患者无进展生存期达到18个月。解析上述所有数据时均需要考虑这些临床试验的患者选择。上述某些临床试验，排除了对先前治疗方案无效的患者。
另一种治疗选择是将派姆单抗（pembrolizumab，一种PD-1抑制剂）与雷纳度胺/地塞米松联合使用。对于使用雷纳度胺治疗无效的患者，这种药物组合方案的客观反应率（ORR）为50%，其中包括38%的反应率。
最后，以B细胞成熟抗原（BCMA）为治疗靶点的嵌合抗原受体（CAR）-T细胞治疗方案目前也在积极研究中。这些研究正在进行中，而且已显示有（一定的）希望，就算是先前已接受过大量治疗的患者也是。
我的推荐是尝试daratumumab/雷纳度胺/地塞米松，并积极转诊到美国国家癌症研究院（NCI）进行CAR-T细胞治疗的筛选。如果需要对患者的恶性浆细胞进行BCMA表达检测，则需要取患者的组织样品（如骨髓）。
最后，参与会诊的美国医生与患者在浙江大学第一附属医院的主治医生郑医生讨论后，为患者确定了Darzalex与雷纳度胺 + 地塞米松的药物治疗方案。Dr. Tai为患者开具了处方，并把药物寄送回中国。患者使用2星期后，轻琏指标恢复正常，如图1所示。
MORE Health专家的随访治疗
根据患者的身体情况，患者的主治医师和Dr. Tai在随访中调整了患者的治疗方案。患者在调整治疗方案后，患者血三系等指标逐步恢复正常。在后续的随访中，身体情况稳定。讨论如下：
郑医生（浙江大学第一附属医院）：
“目前原发病指标可，但血三系减少，骨髓有核细胞减少，脂肪滴较多，未见浆细胞，可否继续治疗，或者减量？还是延长时间？”
Jeffrey Wolf, MD：
这位患者被诊断（为骨髓瘤）已经两年多了。他已经接受了数种化疗方案的治疗，但他对这些治疗方案的临床游离轻链是我们可以跟踪的最为敏感的指标，它反映的是浆细胞的活性，而不是浆细胞的数量。浆细胞的数量是不会快速变动的，在短期之内我们也不会跟踪浆细胞的数量这个指标。众所周知的是，Darzalex会降低患者的白细胞、红细胞和血小板水平，尤其是在开始服药早期，因此如果患者出现了这种情况，进行一些药物剂量调整就可以了，不需要完全停止治疗。患者的轻链指标已经大幅下降，这意味着患者对治疗的反应是非常好的。患者现在仍然每周使用40mg的地塞米松吗？由于患者刚完成了（地塞米松的）负荷剂量治疗，我建议暂停使用（地塞米松）并等几个月的时间。
MORE Health专家会诊团队
Jeffrey Wolf, MD
UCSF医疗中心多发性骨髓瘤项目主任，UCSF医学院教授
简介
Wolf博士是一名骨髓与血液癌症的专家，以及通过骨髓移植来治疗这些疾病的专家。他的临床专长与研究领域为骨髓瘤的治疗（骨髓瘤是第二常见的血液肿瘤类型）。他是UCSF医疗中心海伦·迪勒家庭综合癌症中心的多发性骨髓瘤项目的主任、多发性骨髓瘤转化研究项目的主任。
教育经历
1972年，伊利诺伊大学医学院，医学博士
1976年，加州大学圣地亚哥分校医疗中心，住院医培训
1979年，加州大学旧金山分校医疗中心，血液-肿瘤科，专科培训
STEVEN COUTRE，医学博士
斯坦福大学医学院血液病学教授
斯坦福医疗中心血液病科专家
Coutre博士是斯坦福大学医学院的血液病学教授、斯坦福医疗中心的血液病科专家。他的专长为血液恶性肿瘤的治疗，以及贫血、凝血障碍等病症的治疗。他已在斯坦福医疗中心从医20余年，有极其丰富的临床治疗经验。
Coutre博士的研究领域主要为急性髓系白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病等疾病的临床治疗。他已在许多国际核心期刊上发表多篇学术论文。
医学背景
1986年，斯坦福大学，医学博士
1989年，耶鲁-纽黑文医院，住院医培训
1992年，斯坦福大学医学院，专科培训
临床专科
急性淋巴细胞白血病（ALL），急性髓系白血病（AML），慢性淋巴细胞白血病（CLL），慢性粒细胞白血病（CML），原发性血小板增多症（ET）,
白血病，多发性骨髓瘤，骨髓增生异常综合征（MDS），骨髓增殖性肿瘤
非霍奇金淋巴瘤，真性红细胞增多症，淀粉样变性
